Brain：癫痫患者新希望——高频电刺激丘脑前核去同步化致痫网络

癫痫是以神经元的异常兴奋和同步化为特点的神经系统疾病，而目前仍有约1/3的患者无法通过药物达到理想的控制作用。针对丘脑前核(anterior nucleus of thalamus, ANT)的深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）技术有望成为控制局灶性药物难治性癫痫的重要手段。但是其作用机制尚不清。来自首都医科大学宣武医院功能神经外科遇涛基于对9个癫痫患者的临床数据深入探讨了高频DBS患者ANT在治疗局灶性药物难治性癫痫的应用前景。相关研究结果发表在2018年4月26日的Brain期刊上，论文题目为“High-frequency stimulation of anterior nucleus of thalamus desynchronizes epileptic network in humans”。

此项研究纳入9例有明确责任病灶并经确诊的局灶性药物难治性癫痫患者。患者均接受立体定位颅内电极（stereoelectroencephalography，SEEG）以明确致痫区或精确地绘制皮层累及范围。此外，将其中一根探测额叶或者岛叶周围的深部电极调整与ANT相联系。基于莫雷尔地图集绘制丘脑的三维立体图。对患者的电生理记录分为以下三个部分。SEEG 记录：视频监测下SEEG持续记录7-10天，至少捕捉3次常规发作；高频刺激ANT：植入电极后5天内分别以60、90、600 s为周期，以130 Hz的高频刺激，90 ms的脉冲宽度，2mA的刺激强度对丘脑前核进行高频刺激；通过刺激海马或丘脑来研究同侧的海马-丘脑和海马-丘脑的诱发电位，探讨海马和同侧丘脑前核之间的直接联系。

 图一：深部电极重建图

他们发现高频刺激ANT即刻出现同侧海马的去同步化及持续的背景活动的衰减。而停止刺激后数秒内海马背景活动迅速恢复到基线水平。而高频刺激丘脑内侧核或腹前核时，海马区变化不明显。其余3例非颞叶内侧癫痫患者在高频刺激丘脑前核时癫痫发作区无明显的背景活动变化。

图二：丘脑前核高频刺激去同步化同侧海马的背景活动 

他们对刺激周期启动和关闭期间内癫痫起源区内突间期异常放电及高频振荡比例的变化进行定量评估。在6例内侧颞叶癫痫患者中，相比高频刺激丘脑内侧和腹内侧核，在高频刺激ANT时海马的间期异常放电及高频振荡出现率明显下降(P＜ 0.05)。其他3例癫痫起源区在新皮层的患者未出现明显变化。

图三：丘脑前核的高频刺激降低了海马的异常痫样放电 

高频刺激ANT不仅对同侧海马病理样的异常放电脑有影响，他们继续探究它对大范围的癫痫网络的影响。通过高频刺激ANT对全脑联系密度变化的评估，其打断大范围的痫样网络联系。而刺激丘脑背内侧核及腹前侧核也减少了致痫网络的联系密度，这也表明了丘脑和皮层之间直接或者间接的联系。 

图四：高频刺激丘脑前核离断癫痫网络联系 

刺激ANT产生的同步化和去同步化的效应存在频率的依赖性。以从15到45 Hz的频率刺激丘脑前核，他们观察到同侧海马及丘脑前核之间出现同步化和光谱相关性活动的增加。而高于45 Hz的频率刺激时，诱发出同侧海马的去同步化及光谱相关性活动的减少。低频电刺激可驱动或同步同侧海马活动，而高频电刺激(445 Hz)可使同侧海马活动去同步。 

图五：不同频率刺激丘脑前核产生不同作用效果 

采用海马-丘脑诱发电位（hippocampo-thalamic evoked potentials ，HTEP）和海马-丘脑诱发电位thalamic-hippocampal evoked potentials ，THEP）评价6例颞叶癫痫发作患者海马与丘脑前核之间的有效连通性。所有6例患者均观察到丘脑-海马相互连接。

图六：皮层-皮层诱发电位证明海马及丘脑前核之间存在联系 

本研究以130Hz的频率 DBS 9个局灶性药物难治性癫痫患者的ANT，他们发现高频刺激可以去同步化同侧海马的多频段的背景电活动并减弱包括异常的间期放电及高频振荡在内的病理性的痫样放电。除此之外，高频刺激ANT可以去同步化大规模的神经活动，包括海马与相应的皮层区域。在对海马的场电位记录下，应用15到45Hz的频率刺激丘脑前核刺激与海马的同步化活动密切相关，而应用超过45Hz的更高频率则促进了同侧海马活动的去同步化。

总的来说，高频刺激患者ANT可以去同步化局灶性及较大范围的致痫网络进而减少了癫痫的产生和传播。同时，他们也发现在ANT在颞叶癫痫和癫痫起源区位于Papaz环路及边缘系统中的患者中具有特异性的治疗靶点作用。这一发现也为增加植入电极的有效性提供了指导作用。

参考文献：Yu T, Wang X, Li Y, Zhang G, Worrell G, Chauvel P, et al. High-frequency stimulation of anterior nucleus of thalamus desynchronizes epileptic network in humans. Brain 2018 141(9):2631-43. doi: 10.1093/brain/awy187. PubMed PMID: 29985998.

作者信息

编译：文钊（brainnews创作团队成员）

校审/排版： Simon （brainnews编辑部）

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